沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)(安立格（KOMBIGLYZE）)

处方药物

英文名：Saxagliptin and Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets(Ⅱ)
主治：

药品说明书：

• 【药品名称】

  通用名称：沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)
  商品名称：安立格（KOMBIGLYZE）
  英文名称：Saxagliptin and Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets(Ⅱ)
  汉语拼音：Shagelieting Erjiashuanggua Huanshipian (Ⅱ)

• 【成份】

  本品为复方制剂，其组份为沙格列汀和盐酸二甲双胍。 沙格列汀化学名称： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物。化学分子式：C18H25N3 O 2 • H2O。分子量：333.43(一水合物); 315.41(无水游离碱基)盐酸二甲双胍。化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐。化学分子式：C4H11N5 • HCl。分子量：165.63

• 【性状】

  本品为浅褐色至褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

• 【适应症】

  本品配合饮食和运动治疗, 适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制(参见临床试验)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见注意事项，胰腺炎)。

• 【用法用量】

  推荐剂量
  本品的剂量，应根据患者的当前治疗方案，治疗有效性及耐受性进行个体化调整。本品通常晚餐时给药，每日一次，逐渐进行剂量调整，以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应。现有以下剂型：
  5mg沙格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片
  5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
  2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
  需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者，建议本品初始剂量为5mg沙格列汀/500mg二甲双胍缓释剂，每日一次，之后逐渐增加剂量，以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。
  已使用二甲双胍治疗的患者，本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同，或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后，应密切监测患者的血糖控制情况，并应作相应的剂量调整。
  需要2.5mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者，使用本品2.5mg/1000mg治疗。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000mg的患者，应使用单一成分药物。
  每日最大建议剂量为5mg沙格列汀及2000mg二甲双胍缓释剂。
  未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时，应谨慎并应进行适当的监测，因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。
  告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块(与原药片相像)排泄。
  强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂
  与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，沙格列汀的最大建议剂量为2.5mg/天。对于这些患者，本品的剂量限制为2.5mg/1000mg/天(参见用法用量，推荐剂量、药物相互作用，CYP3A4/5酶强效抑制剂和药代动力学)。
  促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素
  当与促胰岛素分泌药物(如磺脲类药物)或胰岛素合用时，要求使用低剂量的促胰岛素分泌药物或胰岛素，以减少低血糖的风险(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。

• 【不良反应】

  临床试验经验由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。单药治疗和联合治疗盐酸二甲双胍二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中，二甲双胍治疗受试者中报告率5％的腹泻及恶心/呕吐比安慰剂治疗组更常见(腹泻9.6％比2.6％、恶心/呕吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药。沙格列汀在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予受试者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)药物(吡格列酮或罗格列酮)和格列本脲，将受试者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。1项单药治疗和二甲双胍联合治疗的试验中，还包括了沙格列汀10mg剂量组(非批准规格)。对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据(包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者)进行汇总分析，结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似(分别为72％、72.2％与70.6％)。由于不良事件而中止治疗的受 试者比例分别为：2.5mg组为2.2％、5mg组为3.3％、安慰剂组为1.8％。导致提前中止治疗最常见不良事件(2.5mg治疗组至少报告2例，或5mg治疗组至少报告2例)包括淋巴细胞减少(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.5％与0％)、皮疹(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.2％、0.3％与0.3％)、血肌酐升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.3％、0％与0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.2％与0％)。汇总分析报告中，沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表1。表1: 安慰剂对照试验*中报告的服用沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)* 5 项安慰剂对照试验，其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验、1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1 项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了 24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者的数据。在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的受试者中，头痛(6.5％)是唯一的发生率≥5％且高于安慰剂组的不良反应。在汇总分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组受试者报告的发生率≥2％，且与安慰剂组相比发生率≥1％的不良事件包括：鼻窦炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.9％、2.6％与 1.6％)、腹痛(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.4％、1.7％与 0.5％)、胃肠炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 1.9％、2.3％与 0.9％)和呕吐(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.2％、2.3％与 1.3％)。沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的受试者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。临床试验中观察到 1 例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。与胰岛素联用在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL，参见不良反应，临床试验经验)，沙 格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。对于应用药物初始治疗的2型糖尿受试者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应对应用药物初始治疗的受试者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24 周的、阳性对照试验中，发生率≥5％的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表2。表2: 药物初治疗的受试者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在(沙格列汀5mg 二甲双胍)治疗组中发生率≥5％，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应*二甲双胍的初始剂量为 500mg/天，逐渐增加到最高剂量 2000mg/天。使用沙格列汀和二甲双胍联合治疗的受试者中——沙格列汀联合二甲双胍速释剂、或作为初始治疗受试者的合并用药，腹泻是唯一的两项研究各治疗组中发生率≥5％的胃肠道相关事件。二甲双胍速释剂联合沙格列汀的试验中，沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg及安慰剂组的腹泻发生率分别是9.9％、5.8％和11.2％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀5mg 二甲双胍速释剂组的腹泻发生率是6.9％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是7.3％。低血糖低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。未要求同时进行血糖检测以进一步确认或在部分受试者血糖值正常。因此，无法最终确定所有的报告反映的是真实的低血糖。沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀 2.5mg、5mg 和对照组低血糖报告的发生率分别为 4.0％、5.6％和 4.1％。在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5mg 组、5mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8％、5.8％和 5％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀 5mg 二甲双胍速释剂组的低血糖报告率是 3.4％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是 4％。一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀 5mg 与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为 3％(13 个受试者报告 19 例事件)和 36.3％(156 个受试者报告 750 例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为 0％(0 例)和 8.1％(35 例)(p＜0.0001)。在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀 5mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 18.4％和 19.9％。但确认的低血糖发生率，沙格列汀5mg 治疗组(5.3％)要高于安慰剂治疗组(3.3％)。在联合使用胰岛素和二甲双胍的受试者中，确诊症状性低血糖的发生率在沙格列汀组中为 4.8％，在安慰剂组中为 1.9％。在沙格列汀联合二甲双胍 磺脲类的试验中，低血糖的总报告率在沙格列汀5mg 组中为 10.1％，在安慰剂组中为 6.3％。确诊低血糖在沙格列汀治疗受试者中的报告率为 1.6％，在安慰剂治疗受试者中为 0％(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。过敏反应沙格列汀对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中，过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5％、1.5％和0.4％。发生这些事件的沙格列汀治疗的受试者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到受试者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的受试者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。感染沙格列汀根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，4959例沙格列汀治疗受试者中有6例结核病病例报告(0.12％)(1.1例/1000患者年)，而2868例对照剂治疗受试者中无一例结核病病例报告。这6例病例中2例经实验室检查得到证实。其余病例报告的信息有限，或疑似结核病诊断。6例病例中无一例发生于美国或西欧， 1例发生在加拿大，该受试者来源印度尼西亚，近期去过印度尼西亚。截至接获结核病例报告，沙格列汀治疗的持续时间范围是144至929天。4例病例中治疗后淋巴细胞计数都在参考值范围内。1例受试者开始沙格列汀治疗前患有淋巴细胞减少症，整个沙格列汀治疗期间其计数保持稳定。最后1例受试者在结核病报告前约4个月，发生独立的淋巴细胞计数低于正常值。尚无沙格列汀使用相关的结核病自发性报告。其因果关系尚未确立。迄今为止病例太少，不能确定结核病与沙格列汀使用是否有关。根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，有一例沙格列汀治疗受试者的病例可能是机会性感染，该受试者在沙格列汀治疗约600天后，发生了可疑的经食物传播的致死性沙门氏菌败血症。尚无与沙格列汀使用 相关的机会性感染的自发性报告。生命体征沙格列汀沙格列汀治疗(联合或者不联合二甲双胍)的受试者中未观察到有临床意义的生命体征变化。实验室检查淋巴细胞绝对计数在接受沙格列汀治疗的受试者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL的受试者比例分别为0.5％、1.5％、1.4％和0.4％。虽然有些受试者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分受试者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)受试者的淋巴细胞数的影响尚未明确。维生素B12浓度盐酸二甲双胍二甲双胍可能降低血清维生素B12的浓度。使用本品治疗的受试者，建议每年测定一次血液学参数，如若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见注意事项，维生素B12浓度)。上市后经验：在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。• 超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见禁忌和注意事项，超敏反应)。 • 急性胰腺炎(参见适应症，使用限制和注意事项，胰腺炎)。

• 【禁忌】

  本品(沙格列汀二甲双胍缓释)严禁用于下列患者： • 肾功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率异常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及败血症等疾病引起。 • 对盐酸二甲双胍有超敏反应。 • 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。 • 对本品或沙格列汀有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)。(参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验)

• 【注意事项】

  乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症，可由本品治疗期间二甲双胍蓄积引发。如果发生乳酸性酸中毒，约50％的病例会导致死亡结果。乳酸性酸中毒还可与一些病理生理情况伴随发生，包括糖尿病，或明显的组织灌注不足和低氧血症。乳酸性酸中毒的特点是血乳酸盐浓度升高(5 mmol/L)、血pH降低、电解质紊乱伴阴离子间隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。当涉及二甲双胍致乳酸性酸中毒时，一般可观察到二甲双胍血浓度5µg/mL。使用盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的报告率很低(约0.03例/1000患者-年、死亡率约0.015例/1000患者年)。临床研究中，二甲双胍的暴露量为20,000患者年以上，无乳酸性酸中毒报告。报告的病例主要发生在明显肾功能不全的糖尿病患者，包括原发的肾脏疾病及肾脏灌注不足，通常是在多种并发医疗/手术事件及多种合并用药的情况下发生。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是不稳定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血症的患者，发生乳酸性酸中毒的风险升高。乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度及患者年龄的升高而升高。因此，定期监测使用二甲双胍患者的肾功能、使用二甲双胍最小有效剂量，可明显降低乳酸性酸中毒的风险。特别是老年患者，应密切监测肾功能变化。≥80岁的患者不应使用二甲双胍治疗，除非肌酐清除率测定证明肾功能未减退，因为这些患者更易发生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血症、脱水、或败血症等相关疾病存在的情况下，应立即停止二甲双胍的使用。因为肝功能损害可明显降低乳酸清除能力，所以有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者，应避免使 用二甲双胍。在使用二甲双胍时应注意，患者不要过量饮酒，因为酒精可能会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。此外，在进行静脉给予放射性造影剂检查以及手术之前，应暂时停用二甲双胍(参见注意事项，肾功能评估, 饮酒, 外科手术, 使用血管内碘造影剂进行放射学检查)。乳酸性酸中毒的发生往往是隐匿的，仅伴有一些非特异性症状，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。更显著的酸中毒伴有体温过低、低血压，及顽固性心动过缓。患者及医生必须意识到这些症状的重要性。当出现这些症状时应当建议患者立即就医(参见注意事项，缺氧状态)。停用二甲双胍，直至病情明确。测定血清电解质、酮体、血糖，如有需要，血pH、乳酸盐水平、甚至血二甲双胍浓度的测定也是有帮助的。胃肠道症状在二甲双胍治疗初始阶段是很正常的，如果患者稳定服用某一剂量的二甲双胍后再出现胃肠道症状，通常与药物无关。后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其它严重疾病所致。使用二甲双胍的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即将发生乳酸性酸中毒，可能有其它机制解释，如糖尿病控制不佳或肥胖、剧烈运动、或样本处理的技术缘故(参见注意事项，既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化)。伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一种急症，必须住院治疗。使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的患者，应立即停药，及时采取支持治疗。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟)，因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒、排除蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(参见禁忌和注意事项，饮酒,外科手术,影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药,使用血管内碘造影剂进行放射学检查,缺氧状态)。胰腺炎有患者使用沙格列汀出现急性胰腺炎的上市后报告。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。肾功能评估二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于肾功能不全的患者(参见禁忌)。在开始使用本品前以及此后至少每年一次评估肾功能，并证实肾功能正常。 预计会发生肾功能损害的患者(如老年人)，应增加肾功能评估的频率，如证实为肾功能损害，应停用本品。肝功能受损收到一些乳酸性酸中毒病例与肝功能不全患者使用二甲双胍有关。因此，不推荐用于肝功能不全患者。维生素B12浓度在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7％的患者既往血清维生素B12浓度正常，其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后能迅速恢复。建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见不良反应，临床试验经验)。某些患者(维生素B12或钙摄入或吸收不足的患者)似乎易出现维生素B12水平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B12测定是有益的。饮酒已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免过量饮酒。外科手术手术时应暂时停用本品(不限制饮食饮水的小手术除外)，直至患者恢复进食同时肾功能评估正常为止。既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾病(尤其是疾病诊断不清)时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血pH、乳酸盐、丙酮酸盐、和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒，应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。与磺脲类或胰岛素合用沙格列汀当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时，确诊低血糖的发生率升高，并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率(参见不良反应，临床试验经验)。 因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险(参见用法用量，促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素)。盐酸二甲双胍在通常情况下，单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。但是当热量摄入不足、大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物(如磺酰脲类药物和胰岛素)或饮酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者，低血糖可能难以识别。影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药可能影响肾功能或导致血液动力学明显变化或可能干扰二甲双胍分布的合并用药，如经肾小管分泌清除的阳离子药物，应谨慎使用(参见药物相互作用，阳离子药物)。使用血管内碘造影剂进行放射学检查血管内使用碘造影剂检查可能导致肾功能的急性改变，使正在使用二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒。因此，计划进行这种检查的患者，在进行此操作之前或检查时、以及检查后48小时，应暂时停用本品。只有在肾功能再评估结果证实肾功能正常时，才可再次使用。缺氧状态心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血症为特征的情况可伴发乳酸性酸中毒，也可引起肾前性氮质血症。接受本品治疗的患者出现上述情况应立即停药。超敏反应在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见不良反应)。在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。大血管风险终点事件研究目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

• 【特殊人群用药】

  儿童注意事项：
  尚未在儿童患者(0-18 岁)中开展本品的安全性和有效性研究。
  
  妊娠与哺乳期注意事项：
  孕妇 B类 目前还没有关于妊娠妇女使用本品或其所含成分的充分对照研究。因为动物生殖研究并不总能预示人的结果，因此和其它抗糖尿病药物一样，只有在明确需要时才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍，两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量(AUC)为最大推荐人用剂量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲双胍2000mg)时100倍和10倍，妊娠兔中剂量达到AUC为MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可见轻微发育毒性，肋骨波形发生率增加，同时可见母体毒性，表现为试验过程中体重降低11％～17％和摄食量降低。 兔中有12/30只母体动物对合并给药耐受性较差，导致动物死亡、濒死或流产。但是对于有可评估窝仔的存活母体动物，母体毒性仅可见妊娠第21-29天体重轻微降低，伴随的发育毒性为胎仔体重降低7％以及胎仔舌骨骨化延迟 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性。兔在剂量为240mg/kg(分别约为 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的 1503 倍和 66 倍)时可见盆骨骨化不全；在暴露量达到 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的7986 和 328 倍时可见母体毒性和胎仔体重降低。在母体毒性剂量 200mg/kg(约为MRHD 的 1432 倍和 992 倍)时可见骨骼变异。 大鼠妊娠第 6-20 天给予沙格列汀，在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低(暴露量≥MRHD 沙格列汀及其代谢产物暴露量的 1629 倍和 53 倍)。 各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常。 怀孕大鼠给药后，沙格列汀可通过胎盘进入胎儿体内。 盐酸二甲双胍 二甲双胍高达600mg/kg/天的剂量时，大鼠和兔中未发生畸胎。如果按照体表面积计算，则大鼠和兔的药物剂量分别是人类每日剂量2000mg的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测量结果表明存在针对二甲双胍的部分胎盘屏障。 哺乳期妇女 目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。在使用单个成分所进行的研究中，沙格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格 列汀或二甲双胍是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌，因此，哺乳期妇女使用时应特别谨慎。
  
  老人注意事项：
  本品 老年患者更易发生肾功能减退。因为二甲双胍禁用于肾功能损害的患者，所以要密切监测老年人的肾功能，且随年龄增长应谨慎使用本品(参见注意事项，乳酸性酸中毒, 肾功能评估和药代动力学)。 沙格列汀 6 项双盲、对照的沙格列汀安全性和有效性临床试验中，共 4148 例随机患者参与，其中 634(15.3％)例患者年龄≥65 周岁，59(1.4％)例年龄≥75 周岁。≥65岁患者和年轻患者之间的安全性或有效性没有总体差异。此临床试验尚未确定老 人和年轻人对药物反应的差异，因此不能排除一些更年长患者可能对药物反应更灵敏的可能。 盐酸二甲双胍 二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者，因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同，尽管从其他已经取得的临床报道来看尚未发现老年患者与年轻患者之间具有反应性差异。已知二甲双胍主要由肾脏排泄。 因为肾功能损害患者使用二甲双胍时乳酸性酸中毒风险更高，所以本品仅用于肾功能正常的患者。由于高龄患者可能出现肾功能减退，所以二甲双胍的开始剂量及维持剂量都应保守。任何剂量调整都应基于肾功能仔细评估(参见禁忌、注意事项，肾功能评估和药代动力学)。

• 【药物相互作用】

  CYP3A4/5酶强效抑制剂沙格列汀酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那 韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg(参见用法用量，强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂和药代动力学)。阳离子药物盐酸二甲双胍通过肾小管分泌系统清除的阳离子药物(如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄或万古霉素)通过竞争共同的肾小管运输系统，在理论上具有与二甲双胍发生相互作用的可能性。在健康志愿者中发现了二甲双胍与口服西咪替丁之间的相互作用。尽管这些相互作用仍是理论上的(除西咪替丁外)，但是，对使用经近曲小管分泌排泄的阳离子药物的患者，建议对其进行仔细监测，并调整本品和/或伴随药物的剂量。与其它药物合用盐酸二甲双胍有些药物可能易导致高血糖，并可能导致血糖水平不受控。这些药物包括噻嗪类及其它利尿药、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺类药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当对使用本品的患者给予这些药物时，应密切观察患者有否血糖失控。当使用本品的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否发生低血糖。

• 【药理作用】

  药理作用 本品为沙格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，它可以降低肠促胰岛激素的失活速率，使其在血液中的浓度增高，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素，如 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)浓度升高，这些激素可促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，DPP4会在几分钟内使其作用失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。 2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应仍存在。 二甲双胍 二甲双胍为改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍，两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量(AUC)为最大推荐人用剂量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲双胍2000mg)时100倍和10倍，妊娠兔中剂量达到AUC为MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可见轻微发育毒性，肋骨波形发生率增加，同时可见母体毒性，表现为试验过程中体重降低11％～17％和摄食量降低。 兔中有12/30只母体动物对合并给药耐受性较差，导致动物死亡、濒死或流产。但是对于有可评估窝仔的存活母体动物，母体毒性仅可见妊娠第21-29天体重轻微降低，伴随的发育毒性为胎仔体重降低7％以及胎仔舌骨骨化延迟下列数据分别来自复方中单一成分各自的研究结果。 沙格列汀 遗传毒性：沙格列汀Ames试验、体外人白细胞细胞遗传学试验、大鼠微核试验、大鼠DNA修复研究以及大鼠外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。 沙格列汀主要代谢物(BMS-510849)Ames细菌试验结果阴性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠从交配前开始经口给予沙格列汀2 周，交配期也持续给沙格列汀直到按计划处死，总共约为 4 周。雌性大鼠自交配前至怀孕第 7 天，经口给予沙格列汀 2 周。在暴露量(以 AUC 计)约为 MRHD 的603 倍(雄性)和 776 倍(雌性)剂量，未观察到沙格列汀对生殖的不良影响。在引 起母体毒性更高剂量(约为 MRHD 的 2069 倍和 6138 倍)时胎仔骨吸收增加。MRHD的 6138 倍剂量下，大鼠的动情周期延长、生殖力降低、黄体数和植入减少。 妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性。兔在剂量为240mg/kg(分别约为 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的 1503 倍和 66 倍)时可见盆骨骨化不全；在暴露量达到 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的7986 和 328 倍时可见母体毒性和胎仔体重降低。在母体毒性剂量 200mg/kg(约为MRHD 的 1432 倍和 992 倍)时可见骨骼变异。 大鼠妊娠第 6-20 天给予沙格列汀，在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低(暴露量≥MRHD 沙格列汀及其代谢产物暴露量的 1629 倍和 53 倍)。 各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常。 致癌性：分别进行了小鼠每日经口给予沙格列汀 50、250 和 600mg/kg 两年的致癌性研究，大鼠每日经口给予沙格列汀 25、75、150 和 300mg/kg 两年的致癌性研究，沙格列汀在最高试验剂量下都不会对小鼠或大鼠引起肿瘤。在小鼠中进行评价的最高试验剂量约相当于 MRHD 水平上人暴露值(以 AUC 计)的 903 倍(雄性动物)和 1210 倍(雌性动物)。在大鼠中进行评价的药物暴露值约相当于 MRHD水平上人暴露值(以 AUC 计)的 370 倍(雄性动物)和 2300 倍(雌性动物)。 二甲双胍 遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。 生殖毒性：给予二甲双胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

• 【贮藏】

  密封，30℃以下保存。

• 【规格】

  每片含沙格列汀5毫克和盐酸二甲双胍500毫克

• 【包装规格】

  铝/铝泡罩包装

• 【有效期】

  36个月

• 【执行标准】

  进口药品注册标准JX20150052

• 【批准文号】

  国药准字J20171034

• 【生产企业】

  企业名称：阿斯利康制药有限公司
  企业简称：阿斯利康

医师专业问答：

问：正常肥胖人吃盐酸二甲双胍缓释片有用吗

答：正常肥胖人吃盐酸二甲双胍缓释片可能有一定的辅助作用，但具体效果需根据个体情况而定。正常肥胖人吃盐酸二甲双胍缓释片的效果因人而异。该药物主要用于治疗2型糖尿病，通过降低血糖水平来改善症状。对于肥胖但未达到糖尿病诊断标准的人群，可能有一定的辅助作用，但不能作为主要治疗手段。盐酸二甲双胍缓释片对正常肥胖人的作用主要体现在其对胰岛素敏感性的改善上。对于轻度至中度的胰岛素抵抗，该药物可能有效。然而，对于重度胰岛素抵抗或已经发展为糖尿病的患者，可能需要其他药物或生活方式改变。对于正常肥胖人群，建议通过合理饮食和适量运动来控制体重和血糖水平。如果出现高血糖或其他糖尿病症状，应及时就医并遵循医生的治疗建议。

问：盐酸二甲双胍缓释片月经期间能吃吗

答：盐酸二甲双胍缓释片在月经期间可以服用。盐酸二甲双胍缓释片是一种口服降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。该药物通过调节血糖水平，不会影响月经周期或引起不适，因此在月经期间可以服用。如果患者对盐酸二甲双胍或其他成分过敏，则应避免使用。此外，如果患者有严重的肾功能不全或肝功能异常，应在医生指导下谨慎使用。建议定期监测血糖水平，遵循医嘱调整剂量。同时，保持均衡饮食和适量运动有助于控制血糖。

问：「二甲双胍缓释片影响性功能吗？」

答：「二甲双胍缓释片影响性功能吗？」二甲双胍缓释片属于临床常用的一种降糖药物，长期服用该药可使胰岛素敏感性增加而降低血糖。一般情况下，遵医嘱规范使用不会影响性功能，但如果用药不当，则可能会对性功能造成一定的不良影响。1.不影响：如果患者在医生指导下合理、规律地应用二甲双胍缓释片进行治疗，并没有出现漏服或过量的情况发生，且自身并没有其他基础疾病，在这种情况下通常不会对性功能产生不利的影响。因此，对于此类情况，无需过于担心，建议定期复查肝肾功能等检查以监测病情变化。2.可能影响：但是如果患者存在严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等症状时，此时则不建议继续服用此药物，以免加重不适症状。另外，若患者本身患有严重的基础性疾病，如糖尿病酮症酸中毒或者乳酸性酸中毒等情况时，也需要避免服用此药物，以免导致上述并发症进一步加重。此外，若患者未按照医嘱规定的剂量和疗程来服用药物，则有可能会对身体的健康造成损害，甚至还会引起头晕、头痛以及食欲缺乏等不良反应。针对这种情况，则需要及时去医院就诊明确具体原因后给予针对性处理措施，比如遵医嘱调整药物用量等。需要注意的是，由于二甲双胍缓释片可以抑制葡萄糖从肾脏的重吸收，从而达到排尿降低血糖的作用，所以本身就具有一定的利尿作用，进而可能导致体液丢失过多，容易诱发低血压、脱水等情况的发生。因此，对于心力衰竭、慢性肾脏病4期及5期等疾病的患者应慎用此药。

问：高血糖可以吃二甲双胍缓释片吗

答：高血糖患者在医生指导下可以服用二甲双胍缓释片。二甲双胍缓释片适用于2型糖尿病患者，其通过调节血糖代谢发挥作用。但在使用前需评估肾功能和肝功能，确保没有严重肾功能不全或肝病，同时注意监测血糖水平和可能出现的低血糖反应。因此，在医生指导下合理使用二甲双胍缓释片可以帮助控制血糖。若患者存在严重的肾功能损害、心力衰竭或酗酒等情况，则不宜使用二甲双胍缓释片，因为这些因素可能会增加药物副作用的风险。对于高血糖患者，除了遵循医嘱使用二甲双胍缓释片外，还应注意饮食调整，避免摄入过多糖分和高热量食物，并保持适量运动，以帮助控制血糖水平。

问：糖尿病消廋能吃二甲双胍缓释片吗

答：糖尿病消瘦患者可以遵医嘱服用二甲双胍缓释片。二甲双胍缓释片是一种降糖药物，能够改善胰岛素抵抗，提高机体对葡萄糖的利用率，从而降低血糖水平。血糖下降后，可缓解因高血糖引起的多尿、多饮、多食等症状，有助于体重恢复。但需注意的是，该药物需在医生指导下使用，以免引起低血糖等不良反应。如果患者对二甲双胍过敏，则不能服用二甲双胍缓释片。因为此药属于处方药，需要在医师指导下使用，以减少用药风险。对于糖尿病消瘦患者而言，饮食调整与适量运动相结合是管理血糖的重要手段。同时应定期监测血糖水平，以便及时发现异常并采取相应措施。

问：肥胖症能不能吃二甲双胍缓释片呢

答：肥胖症患者可以遵医嘱服用二甲双胍缓释片。肥胖症患者体内脂肪堆积过多，导致能量消耗减少，此时摄入二甲双胍可以抑制肝脏葡萄糖输出和改善胰岛素敏感性，从而达到控制体重的目的。但需注意定期监测体重和血糖水平，并遵循医生指导调整饮食和运动计划。如果肥胖症患者存在肝肾功能不全、严重感染或急性代谢应激等情况下，则不宜使用二甲双胍缓释片。对于肥胖症患者而言，合理膳食与适度运动相结合是管理体重的关键所在。建议采取低脂、高纤维食物，避免过量摄入热量，同时增加有氧运动时间，以促进脂肪燃烧。

问：肥胖症能不能吃二甲双胍缓释片药

答：肥胖症患者可以遵医嘱服用二甲双胍缓释片。肥胖症患者体内脂肪堆积过多，导致能量消耗减少，基础代谢率降低。此时使用二甲双胍可以抑制肝脏葡萄糖输出，改善胰岛素敏感性，从而控制血糖水平。因此，肥胖症患者可在医生指导下使用二甲双胍缓释片。肥胖症患者还需要注意饮食调整，避免高热量、高脂肪食物的摄入，以维持体重在正常范围。对于肥胖症合并糖尿病的患者，应定期监测血糖，并遵循医嘱调整饮食结构和生活方式，以利于病情管理。

问：二甲双胍缓释片和格列齐特片可以一起服用吗

答：二甲双胍缓释片和格列齐特片可以一起服用。这两种药物都属于口服降糖药，前者通过增加机体对胰岛素的敏感性来降低血糖，后者则通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。二者联用可增强降糖效果，但需注意可能出现低血糖的风险。具体用药需遵医嘱，定期监测血糖水平，及时调整剂量。除了上述两种药物外，如果患者需要联合使用其他降糖药物，建议在医师指导下进行，并且要定期监测血糖变化以评估治疗效果与安全性。若患者需要同时使用二甲双胍缓释片和格列齐特片，则应在医生指导下进行，并严格遵循医嘱调整剂量。日常生活中还要适当运动，控制体重，有助于改善病情。

问：怀孕可以吃二甲双胍缓释片吗

答：怀孕期间，尤其是对于没有确诊为妊娠期糖尿病的孕妇，不推荐使用二甲双胍缓释片。二甲双胍缓释片主要用于治疗2型糖尿病，其在孕期的安全性尚未得到充分证实。虽然该药物能够改善胰岛素敏感性，但考虑到可能存在的潜在风险，如低血糖、乳酸酸中毒等，因此不建议在孕期使用。对于有明确诊断且需要控制血糖的孕妇，应遵医嘱选择更为安全的降糖药物。如果患者已经确诊为妊娠期糖尿病，则应在医生指导下谨慎使用二甲双胍缓释片以控制血糖水平。需要注意的是，在妊娠期间，饮食管理与适当的体育锻炼是至关重要的。若患者体重超标或存在家族史，应及时监测血糖水平，并咨询专业医师是否需要特殊治疗方案。

问：【二甲双胍缓释片影响性功能吗？】

答：【二甲双胍缓释片影响性功能吗？】二甲双胍缓释片属于临床常用的一种降糖药物，长期服用该药可使胰岛素敏感性增加而降低血糖。一般情况下，遵医嘱规范使用不会影响性功能，但如果用药不当，则可能会对性功能造成一定的不良影响。1.不影响：如果患者在医生指导下合理、规律地应用二甲双胍缓释片进行治疗，并没有出现漏服或过量的情况发生，且自身并没有其他基础疾病，在这种情况下通常不会对性功能产生不利的影响。因此，对于此类情况，无需过于担心，建议定期复查肝肾功能等检查以监测病情变化。2.可能影响：但是如果患者存在严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等症状时，此时则不建议继续服用此药物，以免加重不适症状。另外，若患者本身患有严重的基础性疾病，如糖尿病酮症酸中毒或者乳酸性酸中毒等情况时，也需要避免服用此药物，以免导致上述并发症进一步加重。此外，若患者未按照医嘱规定的剂量和疗程来服用药物，则有可能会对身体的健康造成损害，甚至还会引起头晕、头痛以及食欲缺乏等不良反应。针对这种情况，则需要及时去医院就诊明确具体原因后给予针对性处理措施，比如遵医嘱调整药物用量等。需要注意的是，由于二甲双胍缓释片可以抑制葡萄糖从肾脏的重吸收，从而达到排尿降低血糖的作用，所以本身就具有一定的利尿作用，进而可能导致体液丢失过多，容易诱发低血压、脱水等情况的发生。因此，对于心力衰竭、慢性肾脏病4期及5期等疾病的患者应慎用此药。

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