非布司他片(菲布力)

英文名：Febuxostat Tablets
主治：

药品说明书：

• 【药品名称】

  通用名称：非布司他片
  商品名称：菲布力
  英文名称：Febuxostat Tablets
  汉语拼音：Feibusita Pian

• 【成份】

  本品主要成份为非布司他。辅料包括：乳糖水合物、部分预胶化淀粉、羟丙基纤维素、交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇 6000。化学名称：2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸 化学结构式：分子式：C16H16N2O3S分子量：316.37

• 【性状】

  本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

• 【适应症】

  适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

• 【用法用量】

  在降尿酸药物治疗初期可能导致血尿酸值急速降低诱发痛风性关节炎（痛风发作），故推荐本品初始剂量为 20 mg 每日 1 次，且可在给药开始 4 周后根据血尿酸值逐渐增加用量，每次增量 20 mg。每日最大剂量为 80 mg。血尿酸值达标（

• 【不良反应】

  以下信息为国外文献报道：1.临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期≥6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期≥6个月，674例患者治疗期≥1年，515例患者治疗期≥2年。常见不良反应三项随机对照临床试验中，在持续6~12个月治疗期内，医生判定与试验药物有关的不良反应如下：表1非布司他常见不良反应不良反应 安慰剂 非布司他 别嘌醇*（N=134） 40mg/d（N=757） 80mg/d（N=1279） （N=1277）肝功能异常恶心关节痛皮疹 0.7％0.7％0％0.7％ 6.6％1.1％1.1％0.5％ 4.6％1.3％0.7％1.6％ 4.2％0.8％0.7％1.6％# 常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1％，并且高于安慰剂组至少0.5％的不良反应。* 根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8％、80mg组1.2％、别嘌醇组0.9％。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1％，但高于安慰剂组不足0.5％。偶见不良反应在II期和III期临床研究中，在给药剂量40~240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1％：血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。眼：视力模糊。胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。免疫系统：过敏反应。感染：带状疱疹。并发症：挫伤。代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barré综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。血管：面红、热潮红、高血压、低血压。实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的III期试验中，APTC事件中，每100例患者-年的发生率分别是：安慰剂组0 （95％CI 0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95％ CI 0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95％ CI 0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95％ CI 0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80 mg组0.97（95％ CI 0.57-1.56），和别嘌醇组 0.58（95％ CI 0.02-3.24）。总之，相比于别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。2.国外产品上市后经验对非布司他上市后药物的使用中，对药品的不良反应进行了鉴别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判断其与药物的因果关系。肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。免疫系统异常：过敏反应。肌肉骨骼和结缔组织异常：横纹肌溶解症。精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。肾脏和泌尿系统异常：肾小管间质性肾炎。皮肤和皮下组织异常：全身性皮疹，Stevens Johnson综合征，皮肤过敏反应、多形性红斑、嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应、中毒性表皮坏死松解症。

• 【禁忌】

  对本品成份有过敏史的患者正在使用巯嘌呤或硫唑嘌呤的患者［参照[药物相互作用]项］

• 【注意事项】

  由于使用经验少尚未确立本品在有重度肾损害患者中的安全性, 应慎重用药。已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告, 但这些报告中的信息尚不足以确定与本品的因果关系。在随机对照研究中, 观察到氨基转移酶可升高至正常范围值上限（ULN）的 3 倍以上（非布司他和别嘌醇组天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高：2％，2％；丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高：3％， 2％）。这些氨基转移酶升高无剂量-效应关系。第一次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试（血清 ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素），将此结果作为基线水平。对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。在临床方面，如果患者被发现有肝功能异常（ALT 超过参考范围上限的 3 倍以上），应该中止服药，并调查以确定与药物的因果关系。非布司他不应重新用于这些肝功能检查异常且没有其他合理解释的患者。若患者的血清 ALT 超过参考范围的 3 倍以上，并且其血清总胆红素超过参考范围的 2 倍以上，同时排除其他的病因，则该患者此时正处于严重的药物诱发性肝损害的危险之中，这些患者不应再重新使用非布司他。对于那些血清 ALT 或胆红素升高幅度较小且有其他合理解释的患者，采用非布司他治疗需慎重。由于本品为降尿酸药物，在痛风性关节炎（痛风发作）发作时使用本品可使血尿酸值降低，加重痛风性关节炎（痛风发作），故在使用本品前有痛风性关节炎的患者，在症状稳定前，不可使用本品。另外，在使用本品过程中发现有痛风性关节炎（痛风发作）时，可不改变本品用量继续用药，亦可根据具体症状合用秋水仙碱、非类固醇抗炎药、肾上腺皮质激素等药物。在随机对照研究中，相比使用别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高，其中非布司他为 0.74/100 例患者-年（95％CI：0.36~1.37），别嘌醇为 0.60/100 例患者-年（95％CI：0.16~1.53）。尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。已有患者服用非布司他后出现严重的皮肤反应和过敏反应的报告，包括 Stevens-Johnson 综合征、嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。如怀疑发生严重的皮肤反应，应中止使用非布司他。许多这样的患者曾在使用别嘌醇时报告过类似的皮肤反应。在这些患者中应慎重使用非布司他。尚无本品应用于继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受体）的研究，因此不建议将本品应用于尿酸盐大量升高的患者（如恶性疾病、Lesch-Nyhan 综合征）。少数病例显示，尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。本品使用过程中观察有无甲状腺相关症状，发现异常时，需进行甲状腺功能相关的检查。交付药物时：对 PTP 包装的药物需指导患者将药片从 PTP 板中取出服用［据报道有误服 PTP 板后坚硬的锐角部分刺入食道粘膜，甚至引起穿孔、诱发纵隔炎等严重并发症的情况］。

• 【特殊人群用药】

  儿童注意事项：
  尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。
  
  妊娠与哺乳期注意事项：
  孕妇或可能怀孕的妇女仅在确认治疗上的益处大于危险性的情况下方可给药。［有关怀孕期间用药的安全性尚未确立］哺乳期妇女使用本品给药期间应停止哺乳。
  
  老人注意事项：
  老年患者无需调整剂量。据国外文献报道，在非布司他临床研究中，65岁及以上者占受试者总数的16％，75岁及以上者占4％。比较不同年龄组的受试者，在有效性和安全性方面无临床显著性差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年受试者（65岁及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24与年轻受试者（18~40岁）相似。

• 【药物相互作用】

  1.黄嘌呤氧化酶底物类药物非布司他是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。根据一项在健康受试者上开展的药物相互作用研究，非布司他改变茶碱（XO的一种底物）在人体内的代谢。因此，非布司他与茶碱联用时应谨慎。尚无非布司他与其他通过XO代谢的药物（如硫唑嘌呤、巯嘌呤）相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能会提高这些药物在血浆中的浓度，从而导致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者。2.细胞毒类化疗药物未进行非布司他与细胞毒类化疗药物的相互作用研究。用细胞毒类药物化疗期间使用非布司他的安全性数据未知。3.体内药物相互作用研究基于在健康受试者体内进行的药物相互作用研究，非布司他与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明合用时无显著相互作用。因此，非布司他可与这些药物联用。

• 【药理作用】

  药理作用非布司他为 2-芳基噻/唑衍生物，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。非布司他常规治疗浓度下不会抑制其他参与嘌呤和嘧啶`合成与代谢的酶。毒理研究重复给药毒性：在 12 个/月 Beagle 犬毒性试验中，15 mg/kg 剂量时（约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 4 倍）在肾脏中有黄嘌呤结晶沉淀及结石。类似的情况也出现在大鼠 6 个月试验中，在 48 mg/kg（约`为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 35 倍）剂量时有黄嘌呤结晶沉淀。遗传毒性：非布司他在有或无代谢活化时，CHL 细胞染色体畸变试验结果阳性。非布司他 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠程序外 DNA 合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。生殖毒性：非布司他经口给药剂量达 48 mg/kg/d（约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 35 倍）时，对雄雌大鼠生育力和生殖行为未见明显影响。 妊娠大鼠与兔器官形成期经口给予非布司他剂量达到 48 mg/kg（约为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 40-51 倍），未见致畸作用。妊娠大鼠围产期经口给予 48 mg/kg（约^为人用剂量 80 mg/d 时血浆暴露量的 40-51 倍），可见幼仔出生死亡率增加、体重降低。致癌性：F344 大鼠和 B6C3F1 小鼠为期两年的致癌试验中，雄性大鼠和雌性小鼠分别在剂量为 24 mg/kg（约为人用剂量 80 mg/d 时的血浆暴露量的 25 倍）和 18.75 mg/kg（约为人用剂量 80 mg/d 时的血浆暴露量的 12.5 倍）时可见移行细胞乳头状瘤和膀胱癌。膀胱癌是肾脏和膀胱结石所继发的。

• 【贮藏】

  不超过25℃密闭保存

• 【规格】

  20mg*14片

• 【包装规格】

  PTP，14片/盒。

• 【有效期】

  36个月

• 【执行标准】

  执行标准】进口注册标准JX20130055

• 【批准文号】

  国药准字J20180084

• 【生产企业】

  企业名称：安斯泰来制药(中国)有限公司

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