卡格列净片(孚来瑞)

英文名：Canagliflozin Tablets
主治：

药品说明书：

• 【药品名称】

  通用名称：卡格列净片
  商品名称：孚来瑞
  英文名称：Canagliflozin Tablets
  汉语拼音：Kageliejing Pian

• 【成份】

  本品主要成份为卡格列净化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物化学结构式：分子式：C24H25F05S•1/2 H20分子量：453.53

• 【性状】

  本品为黄色胶囊形薄膜衣片（100mg规格）或白色至类白色胶囊形薄膜衣片（300mg规格），除去包衣后应显白色。

• 【适应症】

  本品与二甲双胍联用：当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒（患者）的治疗。

• 【用法用量】

  本品的推荐起始剂量为100mg每天一次，当天第一餐前服用。对于耐受本品100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300mg每天一次（参见[注意事项]、[药理毒理]）。对于血容量不足的患者，开始本品治疗前建议纠正这种情况（参见[注意事项]、[老年用药]）。肾损害患者在开始本品治疗前，建议评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。轻度肾损害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者无需调整剂量。对于中度肾损害（eGFR≥45至

• 【不良反应】

  在说明书的其他章节讨论了以下重要不良反应：• 下肢截肢（参见[注意事项]）。• 低血压（参见[注意事项]）。• 酮症酸中毒（参见[注意事项]）。• 急性肾损伤和肾功能损害（参见[注意事项]）。• 高钾血症（参见[注意事项]）。• 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见[注意事项]）。• 低血糖与联合使用胰岛素或胰岛素促泌剂（参见[注意事项]）。• 生殖器真菌感染（参见[注意事项]）。• 过敏反应（参见[注意事项]）。• 骨折（参见[注意事项]）。• 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高（参见[注意事项]）。临床试验数据由于开展临床试验的条件各异，一项I临床试验中的不良反应率不能与另一项临床试验中的发生率直接比较，并且可能并不反映临床实践中的实际发生率。安慰剂对照试验汇总表1中的数据来自4项26周安慰剂对照试验。在一项试验中，本品用作单药治疗药物；在其他3项试验中，本品用作联合治疗。这些数据反映了1667例患者的本品暴露情况以及24周的平均卡格列净暴露时间。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰剂(N-646)每天一次进行治疗。该人群的平均年龄为56岁，2％的患者超过75岁。人群中有50％为男性，72％为高加索人，12％为亚裔，5％为黑人或非洲裔美国人。基线时患者患有糖尿病的平均时长为7.3年，平均HbA1C为8.0％，有20％有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为88mL/min/1.73m2）。表1列出了与本品有关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，使用本品比使用安慰剂更常发生，接受本品100mg或本品300mg治疗的患者中至少2％患者发生的不良反应。表1汇总4项26周安慰剂对照研究中≥2％本品治疗患者报告的不良反应(1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎、阴道感染、外阴炎及生殖嚣真菌感染。(2)尿路感染包括以下不良反应：尿路感染、膀胱炎、肾感染和尿脓毒症。(3)排尿增加包括以下不良反应：多尿、尿频、尿量增加、尿急和夜尿。(4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：龟头炎或包皮龟头炎、念珠菌性龟头炎和生殖道真菌感染。(5)口渴包括以下不良反应：口渴、口干和烦渴。注：百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本品100mg(1.8％)和本品300mg治疗组(1.7％)比安慰剂组(0.8％)也更常报告腹痛。安慰剂和阳性对照试验汇总在参加安慰剂和阳性对照试验的更大的汇总患者人群中也评价了本品不良反应的发生率。汇总了8项临床试验的数据，这些数据反映了6177例受试者的本品暴露情况。本品的平均暴露持续时间为38周，其中1832例个体的本品暴露时长超过50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或阳性对照药(N=3262)每天一次。人群平均年龄为60岁，有5％患者超过75岁。人群的58％为男性，73％为高加索人，16％为亚裔，4％为黑人或非洲裔美国人。基线时，人群患糖尿病的平均时长为11年，平均HbA1C为8.0％，33％有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为81mL/min/1.73m2）.汇总的8项II临床试验中观察到的常见不良反应类型和频率与表1中所列一致。百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本汇总数据中，与本品有关的不良反应还包括疲劳（对照组为1.8％，本品100mg组为2.2％，本品300mg组为2.0％）和体力或精力丧失（即，虚弱）（对照组为0.6％，本品100mg组为0.7％，本品300mg组为1.1％）。汇总的8项临床试验的数据显示，对照药组、本品100mg组和本品300mg组中胰腺炎（急性或慢性）的发生率为0.1％、0.2％和0.1％。汇总的8项临床试验中，过敏相关的不良反应（包括红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管水肿）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出现了与本品治疗相关的严重过敏反应，其中包括4例荨麻疹及1例弥散性皮疹和荨麻疹，发生在本品暴露几小时内。这些患者中，有2例患者停止使用本品01例荨麻疹患者在再次开始本品治疗后复发。光敏相关的不良反应（包括光敏反应、多形性日光疹和晒伤）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为0.1％、0.2％和0.2％。本品比对照药物组更常见的其他不良反应包括：下肢截肢在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用本品后下肢截肢的风险升高了约一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均随访时间分别为5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢数据请分别见表2和表3（参见[注意事项]）。表2：CANVAS截肢情况点击放大(1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。(2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。表3CANVAS-R截肢情况(1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。(2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。血容量不足相关的不良反应本品会导致渗透性利尿，从而引起血容量减少。在临床研究中，用本品治疗引起血容量不足相关的不良反应发生率呈剂量依赖性升高（如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥和脱水）。在本品300mg剂量组的患者中观察到了发生率升高。引起血容量不足相关不良反应发生率出现较大升高的三大因素是使用袢利尿剂，中度肾损害（eGFR为30至

• 【禁忌】

  对本品有严重过敏反应史的人群，如过敏反应或血管性水肿（参见[注意事项]）。重度肾损害（eGFR低于30 mL/min/1.73 m2）、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（参见[注意事项]、[用法用量]）。

• 【注意事项】

  下肢截肢在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用本品后下肢截肢的风险升高了约一倍。在CANVAS试验中，接受本品治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R试验中，接受本品治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次给药剂量方案中均观察到下肢截肢风险。CANVAS和CANVAS-R的截肢数据分别显示在表2和表3(参见[不良反应])。脚趾和足中部位的截肢（在两项试验中，140例截肢的患者中有99例接受了本品治疗）最常见；但是也观察到了膝盖以上或膝盖以下腿部截肢的情况（在两项试验中，140例截肢的患者中有41例接受了本品治疗）。少数患者多次截肢，或涉及双下肢。下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的导致截肢的诱发医学事件。既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险最高。在开始本品用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史、外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡。需要向患者强调（或说明）采取常规预防性足部护理的重要性。监测服用本品的患者是否出现以下体征和症状：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡，如果出现这些并发症应停服本品。低血压本品可致血容量减少。开始本品治疗后，患者可能出现症状性低血压（参见[不良反应]），特别是肾损害患者(eGFR

• 【特殊人群用药】

  儿童注意事项：
  尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
  
  妊娠与哺乳期注意事项：
  妊娠期风险总结基于动物研究数据显示的肾脏不良反应，不建议在妊娠中晚期使用本品。孕妇接受本品治疗的数据有限，不足以确认重大出生缺陷或流产风险是否与药物有关。妊娠期间糖尿病控制不佳会对母亲和胎儿造成风险。动物研究中，在大鼠肾脏发育期间（相当于人类妊娠的中晚期）进行卡格列净给药（根据AUC计算，暴露量为300mg临床剂量的0.5倍）时，观察到不可逆的不良反应肾盂和肾小管扩张。妊娠前已有糖尿病且HbA1C>7％的女性，重大出生缺陷的预计背景风险为6-10％。HbA1C>10％的女性中报告的预计背景风险高达20-25％。适应症人群中流产的预计背景风险未知。在美国普通人群中，临床上认定的孕妇的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4％和15-20％。临床注意事项母体和／或胚胎／胎儿的疾病相关风险妊娠期间糖尿病控制不佳会增加孕妇糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、提早分娩、死产、分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿的重大出生缺陷、死产、巨婴相关疾病的风险。动物数据幼年大鼠在出生后(PND)第21天至第90天直接接受卡格列净4、20、65或100mg/kg给药，所有剂量水平都出现了肾脏重量增加，同时肾盂和肾小管扩张的发生率和严重程度都出现了剂量依赖性升高。根据AUC计算，最低剂量下的暴露量大于或等于300mg临床剂量的0.5倍。这些结果随着药物的暴露发生于大鼠肾脏发育期（相当于人类肾脏发育的中晚期）。在幼年大鼠中观察到的肾盂扩张在1个月的恢复期内未完全逆转。在大鼠和兔的胚胎-胎仔发育研究中，卡格列净给药的间隔与人类器官形成期的早期妊娠期一致。在胚胎器官形成期间分别以100mg/kg和160mg/kg剂量给予妊娠大鼠和妊娠兔卡格列净时，或在一项从妊娠日(GD)第6天至PND第21天以约为300mg临床剂量的19倍（根据AUC计算）的暴露量给予母鼠卡格列净的研究中，观察到的发育毒性事件均与母体毒性有关。哺乳期风险总结尚无有关本品是否存在于人类乳汁、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的信息。哺乳期大鼠分泌的乳汁中存在卡格列净。鉴于人类肾脏发育成熟的过程发生在子宫内及出生后的头两年，此时本品可能通过哺乳造成婴儿的药物暴露而对人类肾脏的发育产生风险。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议在哺乳期间不要使用本品。动物数据产后第13天，哺乳期大鼠接受放射标记的卡格列净给药后的乳汁／血浆比值为1.40，表明卡格列净及其代谢物在乳汁中的浓度与血浆中的浓度相当。直接暴露于卡格列净的幼年大鼠的数据显示了发育中的肾脏在成熟过程中的风险（肾盂和肾小管扩张）。
  
  老人注意事项：
  在9项相关临床研究中，共有2034例65岁及以上患者及345例75岁及以上患者暴露于本品。使用本品治疗的患者中，与年轻患者相比，65岁及以上患者血管内血容量减少相关的不良反应（例如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥、脱水）发生率更高，尤其是每天300mg剂量组；75岁及以上患者的不良反应发生率增加的更明显（参见[用法用量]、[不良反应]）。本品对比安慰剂组，HbA1C的降低在老年患者中（65岁及以上；对比安慰剂组，本品100mg组降低-0.61％，本品300mg组降低-0.74％）要比在年轻患者中（对比安慰剂组，本品100mg组降低-0.72％，本品300mg组降低-0.87％）幅度小。

• 【药物相互作用】

  UGT酶诱导剂利福平：联合使用卡格列净与利福平（多种UGT酶的非选择性诱导剂，包括UGTIA9、UGT284）能够降低卡格列净的药时曲线下面积(AUC)达51％。上述卡格列净暴露降低可能降低疗效。如果这些UGT诱导剂中的一种（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）必须与本品联合使用，则对于耐受本品100mg每天一次的剂量、eGFR >60 mL/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者，可考虑增加剂量至300mg每天一次。对于eGFR为45至

• 【药理作用】

  药理作用卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的SGLT2进行重吸收，卡格列净通过抑制SGLT2减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈（RTG），增加尿糖排泄，从而降低血糖。毒理研究遗传毒性卡格列净Ames试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验有代谢活化条件下试验结果为阳性，无代谢活化条件下试验结果为阴性。大鼠体内微核试验、彗星试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠经口给予卡格列净100mg/kg（雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分别相当于临床推荐剂量300mg下暴露量的14倍和18倍）可引起生殖参数的轻微改变，包括精子运动速度降低、异常精子数量增加、黄体数量轻微减少、着床数减少、每窝胎仔数减少，此外未观察到卡格列净对大鼠生育力的显著影响。大鼠于妊娠第6天至离乳（仔鼠出生后第21天）经口给予卡格列净，未观察到肾脏发育毒性。大鼠和兔胚胎．胎仔毒性试验中仅在母体毒性剂量下（暴露量约为临床推荐剂量300mg下暴露量的19倍）观察到骨化不全胎仔数量轻度增加，未观察到其他母体和胎仔毒性反应，无明显毒性反应剂量(NOAEL)分别为100mg/kg/天和160mg/kg/天。在一项大鼠10周重复给药毒性试验中，幼鼠自出生后第21~90天经口给予卡格列净，剂量为4、20、65、100mg/kg，各剂量组幼鼠均出现尿量增加并伴有葡萄糖和钙分泌增加、肾脏重量增加以及剂量相关的肾盂和肾小管扩张，1个月恢复期结束后肾盂扩张不能完全恢复，该试验最低给药剂量下动物体内暴露量大于等于临床推荐剂量300mg下暴露量的0.5倍。卡格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中水平高于母体血浆水平1.4倍。

• 【贮藏】

  避光，密封保存。

• 【规格】

  0.1g*7片*2板

• 【包装规格】

  （1）0.1g铝塑包装（聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔），7片/板×1板/盒；7片/板×2板/盒；（2）0.3g铝塑包装（聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔），7片/板×1板/盒；

• 【有效期】

  24个月

• 【执行标准】

  执行标准】YBH02942019

• 【批准文号】

  国药准字H20193392

• 【生产企业】

  企业名称：常州恒邦药业有限公司

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